A Mass Effect 3-ban az ősi földönkívüli Reaper faj le akarja igázni az egész galaxist maga után csupán pusztulást és szerencsétlenséget hagyva. A támadóknak sikerül a Földet is leigázni, ezzel a kihalás szélére juttatva a galaxist. Az egyetlen esélyt a játékosok jelentik, akiknek Shepard kapitány szerepében az ellenállás élére kell állniuk, hogy visszaszerezzék a kék bolygót. Amennyiben elbuknak, a civilizáció jövője megpecsételtetett. Csupán a játékosok választhatják ki egyes események végkimenetelét, hogy melyik bolygókat mentsék meg, milyen szövetségek szülessenek vagy épp essenek szét az összefogás során a galaxis megmentéséért és a Reaper fenyegetettség mindenkori eliminálásáért.
